这在意见上是掀开匣数细胞信网紧张的，它掀开了一扇大门。重编载干钻研 
图片源头：Nik Spencer/Nature 当精子以及卵子结分解胚胎时，程黑它们就在做这件事。入佳John Gurdon在上世纪60年月也做到了这个，境往当时他运用蝌蚪小肠细胞制作出了从遗传角度而言残缺相同的事迷田鸡。Ian Wilmut也做到了。掀开匣数细胞信网他在1996年运用一个成年哺乳植物细胞制作出了多利羊。重编载干钻研重新编程——将分解的程黑细胞复原成胚胎形态——已经不断了很持久。 2006年后，入佳迷信家对于细胞重编的境往兴趣快捷上扬，他们发现仅经由引入4个基因就能改编成年迈鼠细胞，事迷发生所谓的掀开匣数细胞信网诱惑多无能（iPS）细胞。该措施颇为重大，重编载干钻研简直一着实施室都能实现，程黑而且迷信家每一年能宣告1000多篇相关论文。人们愿望这种多能细胞能被用于修复受伤害或者病变机关，近些年来一些目的已经酿成事实，迷信家将衍生自iPS细胞的视网膜细胞移植到一位眼病患者身上，这是初次将重新编程的细胞移植到人体内。 破译细胞重编 但不人知道它是若何爆发的。迷信家知道已经分解细胞退出进来，多能细胞在另一端泛起，但这之间爆发了甚么，是生物学上一个使人费解的黑匣子。“这是使人怀疑的历程，它颇为重大。”日本都门大学iPS细胞钻研以及运用中间份子生物学家Knut Woltjen说。 干细胞生物学家展现，其中一个下场是，他们开始时运用一种细胞混合物，每一个份子的形态略有差距。当初的iPS细胞制备历程颇为低效以及多变：惟独很少的部份最终能残缺重编，而且这些也可能与另一些有重大但紧张的差距。此外，由于细胞妨碍条件等情景的差距可能会修正重编道路。这使患上比力试验服从颇为难题，而且将不短缺特色化的细胞用于临床也会削减清静隐患。 但新技术正开始让这一历程变患清晰。经由妨碍单个细胞的详尽合成以及积攒大批的详细份子数据，生物学家正在识别细胞重编历程中爆发的严正使命。克日，规模最大的此类名目——“庞悭吝案”（Project Grandiose）宣告了其下场。该名目团队运用一系列魔难，拍摄下细胞重编历程每一个阶段的详尽尺度快照，并揭示出多能性存在可抉择情景。“这是针对于细胞形态随光阴变更的首个高分说率合成。我可能绝不夸诞地说它是重大的。”该名目负责人、加拿大多伦多市西奈山医院干细胞生物学家Andras Nagy说。 但假如迷信家愿望能很好地操作这一历程并熟练地制备治疗细胞，则尚有很长的路要走。“是的，咱们能制作iPS细胞，咱们也能分说它们，但我以为，咱们感应无奈操作它们。”以色列魏茨曼迷信钻研学院干细胞生物学家Jacob Hanna说，“随意操作细胞行动颇为酷。而且，做到这些的条件黑白常详细地清晰它们的份子生物学特色。” 细胞核移植 Gurdon以及Wilmut在重编田鸡以及羊的细胞时，分说经由将一个已经分解的原子核移植到被剥去DNA的卵子内。迷信家已经知道卵子中的一些工具可能重编原子核，好比，那些与皮肤细胞无关的基因将被切断，而与多能性无关的基因被开启，并触发一系列着落流使命。在接下来的10年里，钻研职员开拓出种种细胞重编新措施——向受精卵以及胚胎干细胞中削减原子核，但这些措施无奈解答是细胞中的甚么妨碍了重编使命，而且该历程是若何使命的。 当都门大学的山中伸弥以及Kazutoshi Takahashi制备iPS细胞时，情景爆发了变更。他们发现，在可能重编为成体细胞的早期胚胎或者胚胎干细胞里，惟独4个卵白质泛起了表白。而且，紧张的是，他们还提供了用于钻研在哺育皿中妨碍重编的工具。当初，干细胞生物学家确信在引入这些卵白质（无意名为山中因子）后，会爆发一阵强烈且大部份能预料的基因表白。不外，多少天后，这些细胞会进入一个怪异形态，它们会分解，但泛起失速，最终不能进一步重编。约莫一周后，颇为少的细胞（1/1000）会酿成多能细胞。 这个历程不可预料，因此也难以在开始的时候就预知哪些细胞将会重编。但某些方面是可能预知的。“德国、日本以及美国的钻研职员可能会在统一光阴、以相同的速率取患上iPS细胞。咱们知道这不是邪术，这里存在一个机制。这是好新闻，剖析咱们能找到它。”美国哈佛大学的Alexander Meissner说。不外，Meissner也提到，多少多年来简直不妨碍，“使人很悲不雅”。 从细胞角度而言，克制残缺分解形态是一个重大挑战。好比，迷信家每一每一从皮肤中提取纤维母细胞，并试着重编。在一个很长的历程中，它们取患了其特色，这些细胞的DNA被印上了“后生”标志——削减甲基原子团或者修正组卵白等化学修饰。这些能确保惟独与纤维母细胞无关的基因能被表白。但他们无奈让皮肤细胞像一个正在分解的干细胞，由于这可能是癌症等疾病的道路。 如今，迷信家能很好地操作头48小时爆发的使命。在胚胎干细胞里，山中因子能激活处于“多能性收集”的基因，它们能使细胞有限增殖。但当被放入纤维母细胞中分解细胞中时，这些因子的行动方式并差距。宾夕法尼亚大学细胞生物学家Ken Zaret绘制出了在人类纤维母细胞重编的最后两天里这些因子的位置图。他发现，它们被“物理封锁”，染色体构象克制其抵达老例目的基因。 相同，这些卵白质会进入染色体可进入地域。无意，它们会激活匆匆使细胞自杀的基因；或者约束在名为增强剂的遥控地域上——这会匆匆使与重编历程相关的基因激活。干细胞迷信家Rudolf Jaenisch将这种山中因子的普遍约束称为“凌乱的”。 钻研职员如今正试着分类一些细胞规范，让它们并吞黑匣子，并自动修补重编技术，以便克制它们偏离道路。“庞悭吝案”也以为，重编历程存在的可变性正在发生残缺差距的细胞。该名目启动于2010年，8家钻研机构的约30位资深迷信家退出其中，Nagy的掀开黑匣子愿望驱动了这个名目。“我愿望找出黑匣子概况是甚么。”他说。经由运用山中因子触发细胞重编，该团队在1个月里天天群集1亿个细胞，而后定期合成它们的卵白质以及RNA产量以及甲基化形态修正等。 自成一系 最大的发现是一类新型多能细胞，名为F级细胞，它们会组成概况毛茸茸的群落。稍微修正iPS细胞制备秘方就能制出这些细胞：与在数日后停止表白重编因子差距，钻研职员不断提供这种因子。“这就通向一个不同点。”Nagy说。 F级细胞与iPS细胞差距，由于它们在多能性的一个最严厉的测试中展现不同格：当被注入小鼠胚胎后，它们未能增长嵌合体老鼠机关的组成。因此，一些品评者以为，F级细胞可能是其余迷信家口中的“部份重编”细胞。但Nagy指出，这些细胞具备其余的多能特色，好比，它们能组成搜罗一系列分解细胞规范的畸胎瘤。 Nagy展现，其余人之以是漠视了F级细胞，是由于他们只是追寻与胚胎干细胞相似的细胞。他以为，可能会发现更多的多能细胞形态。“这在意见上是紧张的，它掀开了一扇大门。”他说。 如今，良多迷信家以为，重编历程搜罗两个判断性阶段——开始以及停止，以及一个随机阶段，即中间阶段的怪异一周。但Hanna展现，“我不以为存在随机或者判断营垒。”他将重编好比成抛硬币：每一次都市患上出随机服从，但100次后，各面向上的多少率都为50%。相似的，任何一个细胞进入重编形态都是随机的，但随着光阴的推移，重编技术每一次能发生的多能细胞将抵达一个判断的百分比（概况是10%）。Zaret展现，进一步钻研将处置这些争执。 对于Zaret而言，重编争执掀开了通向更约莫念的窗户：随机性激发的生物学纪律是甚么。“细胞零星是修筑在固有噪音以及随机使命之上的。”他说。而山中伸弥等人试图掀开黑匣子的兴趣是实际的。更实用的重编将带来更好的试验以及更坚贞的细胞源头，并最终用于疾病治疗。“我钻研的念头是治疗患者。任何能增长iPS细胞进入临床的工具都能排汇我。”他说。（张章） 《中国迷信报》 (2014-12-17 第3版 国内) Top | 